作者：季涛云姜玉武自身免疫性脑炎(autoimmuneencephalitis，AE)是指由免疫反应介导的中枢神经系统炎症性疾病，自年Dalmau等正式提出抗N－甲基－D－天门冬氨酸受体(NMDAR)脑炎以来，越来越多的特异性抗体相关脑炎被发现，但抗NMDAR脑炎仍是最常见AE[1,2,3,4,5,6]，Guan报道了例抗体阳性的免疫性脑炎患者，其中NMDAR抗体阳性例(79.7%)，富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGIl)抗体阳性68例(16.1%)，γ－氨基丁酸(GABA)受体抗体阳性30例(5.6%)，接触蛋白相关蛋白2(CASPR2)抗体7例(1.3%)，α－氨基－3－羟基5－甲基4－异恶唑丙酸受体(AMPAR)抗体3例(0.6%)。AE总体预后良好，研究发现患者早期接受免疫治疗与良好预后相关。对例抗NMDAR脑炎患者以改良Rankin量表为依据进行分析，发现早期免疫治疗与良好预后相关。另一项针对儿童的回顾性研究也证实这一结论。在临床工作中有很多临床表现酷似AE的患者未检测出特异性抗体，若在临床工作中唯"抗体论"则会延误其治疗，影响其预后。为了解决这一困扰临床的难题，国内外学者通过对大量临床病例的研究提出了相应的解决策略。早期识别AE尤其是抗NMDAR脑炎、正确对待抗体阴性的AE在临床工作中具有重要意义。抗NMDAR脑炎的诊断抗NMDAR脑炎是最常见的AE，起病年龄跨度较大，从婴儿到老年人均可发病，其中儿童起病的抗NMDAR脑炎约占40%。年一项多中心研究发现，在所有脑炎中抗NMDAR脑炎占4%，在免疫介导的中枢神经系统炎症中排在第2位，仅次于急性播散性脑脊髓炎。抗NMDAR脑炎发病率高，具有相对一致的临床表现和特异的实验室检查，早期诊断、早期应用免疫治疗具有重要意义。临床表现抗NMDAR脑炎多呈急性或亚急性起病，一般在2周至数周内达高峰，可有发热、头痛、咽痛、呕吐等前驱症状。按照其病程发展顺序将其分为5期：前驱期、精神症状期、不随意运动期、无反应期及恢复期，各期之间无严格分界。年Graus及陈向*和邓波将抗NMDAR脑炎的症状归结为6项核心症状：(1)精神行为异常或者认知功能障碍(如记忆下降)；(2)言语功能障碍(连续的不能被打断的强制性语言、构音障碍、语言减少等)；(3)癫痫发作；(4)运动障碍/不自主运动；(5)意识水平下降；(6)自主神经功能障碍或者中枢性低通气。正确识别分期及其核心症状是正确诊断的基础。
精神行为异常
精神行为异常是抗NMDAR脑炎最常见的临床表现，也常是首发症状，但表现多样，缺乏特异性。年Warren回顾了年1月前PubMed及EMBASE(ExcerptMedicaDatabase，荷兰医学文献数据库)收录的全部抗NMDAR脑炎病例，总结了其中所涉及的精神行为异常症状，包括激越/攻击性行为、怪异行为、自残、冲动、性欲亢进、病理性苦笑、妄想(偏执妄想、夸大妄想等)、幻听、幻视、躁狂、抑郁、淡漠、焦虑、强迫障碍、紧张症等。儿童尤其婴幼儿起病的抗NMDAR脑炎因无法准确表达自己的症状，常表现为一些非特异性症状，如兴奋、尖叫、难以安抚的哭闹、自残(咬伤自己)或者伤人行为，部分患儿可表现为孤独症样行为。仅出现精神行为改变时难以引起监护人，甚至接诊医师的重视，往往被误诊或漏诊，多数出现明确神经系统受累的症状，如癫痫发作、意识障碍时才引起重视。
癫痫发作
癫痫发作是抗NMDAR脑炎的另一常见症状，是儿童就诊的重要原因，抗NMDAR脑炎出现癫痫发作的比例为57%～82%，癫痫发作表现多样，以局灶性发作最为常见，严重者可出现惊厥持续状态。但一般无肌阵挛发作、失神发作、失张力发作、肌阵挛－失张力发作等"全面性发作"的表现。因为是免疫机制的参与，常规抗癫痫药物效果欠佳，需要给予免疫治疗。
运动障碍/不随意运动
锥体外系症状是抗NMDAR脑炎常见的临床症状，约75%成年患者，95%的儿童患者会出现锥体外系症状，以口咽面部运动障碍最常见，如舔唇、咀嚼动作、做*脸等，因异常的口咽部动作可导致口腔黏膜的严重损伤，甚至因严重的咀嚼动作导致牙齿脱落。除此之外舞蹈症、手足徐动、肌张力不全、角弓反张、震颤、投掷样动作、眼球的异常运动等也可在临床中发现。意识水平下降对应着抗NMDAR分期的无反应期，随着病情的进展，患者会出现意识水平下降，对刺激反应减弱，亦可与紧张、焦虑状态交替出现，患者一般处于一种"三不状态"，表现为"不吃、不动、不言语"，同时伴大量流涎。自主神经功能障碍心动过速/心动过缓、中枢性通气功能障碍、多涎、血压异常、尿便障碍、性功能障碍等，在儿童中上述症状亦有报道但出现的比例明显低于成人。精神行为异常、癫痫发作及运动障碍/不自主运动是抗NMDAR脑炎最常见的首发症状，但其发生率与起病年龄有一定的相关性，成人患者65%以精神行为异常起病，而12岁以下儿童50%以癫痫发作或运动障碍/不随意运动起病，青少年则介于其中。当多个症状同时存在时临床上易考虑到抗NMDAR脑炎的可能，但当仅出现其中1个症状或1个症状为突出表现时容易被忽视。一项研究回顾性分析例成年患者，其中65例(59%)以精神症状起病，包括视幻觉或听幻觉(26例)、精神分裂症样表现(15例)、抑郁(15例)、躁狂(5例)及贪吃(4例)，接近50%的患者(45例，41%)初始就诊于精神科。文献报道既往无精神障碍病史的患者，突然出现复杂的精神症状、抗精神药物效果欠佳，要考虑此病的可能性。亦有文献报道无精神障碍史的年轻女性患者急骤出现精神症状，有意识障碍或可疑意识障碍，特别是有紧张症时，需要行脑电图、头颅磁共振成像(MRI)检查与抗NMDAR脑炎相鉴别。虽然在儿童尚缺乏相应的研究，但在临床中碰到急性起病、病因未明、常规治疗效果欠佳的患者要考虑到此病的可能性。除此之外，临床上也可遇到表现为单一非抗NMDAR脑炎常见症状的患者，如共济失调、脊髓炎等，虽然均为成人病例，但也要引起儿科医师的重视。辅助检查脑脊液压力正常或者升高，脑脊液白细胞数轻度升高或正常，以单核细胞为主。脑脊液蛋正常或轻度升高，寡克隆区带可呈阳性，脑脊液抗NMDAR抗体阳性是确诊抗NMDAR脑炎的必要条件。头颅MRI约50%的患者头颅MRI异常，无特异性表现，可累及多个部位，如皮质、白质、海马、小脑、基底核等，表现为长T1、长T2信号，液体衰减反转恢复(FLAIR)序列高信号。有学者将抗NMDAR脑炎的头颅MRI表现为归纳为4种类型：Ⅰ型正常，Ⅱ型海马受累，Ⅲ型累及非海马以外的部位，Ⅳ型累及海马及其他部位，海马是最常见的受累部位，且与预后欠佳相关。脑电图抗NMDAR脑炎患者脑电图多呈异常表现(83%～96%)，可表现为弥散性或者局灶性慢波，癫痫样放电，年Jeannin总结了24例患者脑电图，归纳出3种异常模式：14～20Hz的β活动，极度δ刷和广泛性δ活动，认为此3种异常模式与病程相关，最先出现的是14～20Hz的β活动，之后为极度δ刷，最后为广泛性δ活动，其出现的平均时间分别是病程第10.0天、第16.0天和第21.5天，对于疾病的早期诊断可能有一定意义。
诊断标准
为规范诊断及早治疗，国内外专家学者提出了抗NMDAR脑炎的确诊标准和拟诊标准(表1、表2)。拟诊标准的提出为临床上早期给予免疫治疗提供了重要的依据。 正确对待抗体阴性的AEAE是中枢神经系统自身免疫性疾病，与AE相关的抗体包括抗细胞内抗原抗体及抗细胞膜抗原抗体。如前所述在儿童最常见的是抗NMDAR脑炎，其他如抗谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体、抗LGI1抗体及抗CASPR2抗体阳性的相关脑炎均有报道，但病例数均较少。在临床工作中，对急性或亚急性起病，以精神行为异常、认知功能障碍、运动障碍、癫痫发作为主要表现患者，考虑到AE的可能性。自身抗体(＋)有助于诊断，但是很多患者通过目前的检查手段尚不能监测到相应抗体。过分依靠自身抗体检测常导致诊断及治疗的延误。年Graus针对这一情况提出AE的诊断标准，其诊断可分为3级：可能(possible)、拟诊(probable)和确诊(definite)，前二者不依赖于自身抗体检测结果。可能AE的诊断标准(表3)的提出，为无条件做自身抗体检查、检查阴性及等待结果的患者提供了诊断及治疗的意见，早期给予免疫治疗对于这些患者的恢复具有重要意义，虽然此标准尚不完全适合儿童AE，但对于其诊断具有重要的指导意义。 结语目前AE尤其是抗NMDAR脑炎已被广大儿童神经科医师所知晓，但在病程早期或临床表现不典型的病例，做出正确的诊断仍较为困难。临床医师要熟知AE尤其是抗NMDAR脑炎的症状，保持高度的警惕性。对临床上可疑的患者，应及时行脑电图、头颅MRI及脑脊液检查，以明确诊断、指导治疗。同时不应过度依赖抗体的结果，对于临床高度怀疑但抗体阴性的患者，在条件允许的情况下应早期给予免疫治疗。来源：儿科空间
